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    馬來酸伊索拉定

    非售品
    CAS:84504-69-8
    分子式:C13H11Cl2N5O4
    分子量:371.99

    結構式
                 

    CAS: 84504-69-8
    分子式: C13H11Cl2N5O4
    分子量: 371.99

    中文名稱: 馬來酸伊索拉定
                        馬來酸依索拉啶
                        2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪順丁烯二酸

    英文名稱: 2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazin maleate
                       irsogladine maleate
                       2,4-Diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazinemaleate

    性狀描述: 白色或類白色結晶性粉末。

    制備方法:
    1.以2,4-二氯-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪為原料經高溫、高壓氨解。

    2.以2,5-二氯苯甲酸或其衍生物酯、酰胺、酸酐或酰氯為原料與雙縮胍反應,收率分別為23%、27%、58%、68%、43%。

    3.以2,5-二氯苯腈為原料與雙氰胺縮合得伊索拉定(1′),再經與馬來酸成鹽得馬來酸伊索拉定,縮合反應較溫和,收率89%。

    4.以2,5-二氯甲苯為原料經氧化、氰化、環合、成鹽得馬來酸伊索拉定,總收率35.4%。

    5.以2,5-二氯苯胺(3)為原料,經重氮化和Sandmeyer反應得2,5-二氯苯腈(2),再與雙氰胺環合得馬來酸伊索拉定的鹽基(1′),不經精制,即與馬來酸成鹽得馬來酸伊索拉定(1),收率較高,總收率為48.6%。
    操作步驟如下:將2,5-二氯苯胺懸浮于水及濃鹽酸(40ml)中,于-5℃,滴加亞硝酸鈉(14g)的水(40ml)溶液,于5℃以下反應1h,濾去不溶物,以10%碳酸氫鈉(60ml)中和得重氮鹽溶液備用。另取氯化亞銅(50g,0.5mol)溶于水(70ml)中,滴加氰化鈉(62g)的水(120ml)溶液,生成白色氰化銅懸浮物。加苯(200ml),冷卻至8℃加入上述制得的重氮鹽溶液,室溫攪拌反應2h。分取苯層,水(100ml×2)洗,蒸干,得粗品(30g),用乙醇重結晶得2,5-二氯苯腈(2);將2,5-二氯苯腈(2)(37g,0.22mol)和雙氰胺(27g,0.32mol)溶于乙二醇單甲醚(154ml)中,加入氫氧化鉀(2.7g,0.048mol),加熱回流5h。冷卻后攪拌下倒入水(760ml)中,析出結晶,過濾,水洗至中性,干燥得粗品伊索拉定(3)將3粗品(55g,0.214mol)和馬來酸(30g,0.258mol)溶于二烷(1000ml)中,100℃加熱反應1h。放冷,析出沉淀,過濾,干燥,得粗品(81g)。用30倍量95%乙醇(含0.5%馬來酸)重結晶,得馬來酸伊索拉定(1)。

    6.以廉價的對二氯苯為起始原料,經酰化得2,5-二氯苯乙酮,溴仿反應制得2,5-二氯苯甲酸,克服了用高錳酸鉀氧化2,5-二氯甲苯制備2,5-二氯苯甲酸產生大量二氧化錳廢料的弊病;改用羥丙基甲醚為溶劑,避免了有毒溶劑二氧六環在藥品中的殘留以及對環境的污染。

    操作步驟如下:取對二氯苯和無水三氯化鋁加入反應瓶中,室溫下滴加氯乙酰,加熱至150℃,攪拌反應1h,冷卻,傾入100mL冰水中,分出有機層,水層用氯仿提取,有機層合并干燥。蒸去有機溶劑,剩余液減壓蒸餾,收集152~154℃/1.3kPa餾分,得淺黃色油狀液體2,5-二氯苯乙酮(3);

         將氫氧化鈉溶入水中,冷卻至0~5℃,滴加液溴,再滴加2,5-二氯苯乙酮,滴畢,室溫反應2h。分去溴仿層,水層用鹽酸調pH值至3,過濾,水洗,干燥得淺黃色固體,乙醇重結晶,得白色結晶2,5-二氯苯甲酸(4);取2,5-二氯苯甲酸,對甲基苯磺酰胺和五氯化磷加入反應瓶中,攪拌均勻后加熱至220℃反應1h。冷卻后,加入熱水100mL,過濾,水洗,干燥得黃色固體,乙醇重結晶,得白色結晶2,5-二氯芐腈(5);

            取2,5-二氯芐腈,氰基胍和氫氧化鉀加入反應瓶中,加入羥丙基甲醚100mL,加熱回流3h,冷卻,傾入300mL水中,過濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結晶得白色結晶伊索拉定(6);

              將伊索拉定和馬來酸溶于羥丙基甲醚200mL,加熱回流1h,冷卻,過濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結晶得白色結晶馬來酸伊索拉定(1)。

    用途: 治胃潰瘍病藥。 

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